Amerika, kuruluşunu tamamladıktan sonra ticaret alanını geliştirme amacıyla sömürge faaliyetlerine yöneldi. Osmanlı Devleti ile Amerika arasında ilk olarak ticaret sebebiyle başlayan ilişkiler Amerika’nın Anadolu coğrafyasında yürüttüğü misyonerlik faaliyetlerini ilerletmesine olanak tanıdı. Bu bakımdan, Osmanlı-Amerika ilişkilerinin kökeninde tüccar ve misyonerlerin rolü büyüktür. 1830’da iki devlet arasında imzalanan “Ticaret ve Dostluk Antlaşması” ile Amerika’ya pek çok imtiyaz tanınmış, bu sebeple de misyonerlik faaliyetlerinin yoğun olarak yürütüldüğü Doğu Anadolu’da Amerikan konsolosluklarının sayısı hızla artmıştır. Ancak, Amerikan vatandaşlığına geçiş ve gayrimüslimlere himaye belgelerinin dağıtımı gibi faaliyetlerde bulunan konsoloslukların Osmanlı Devleti’nin içişlerine karışması iki devlet arasında gerginlikleri artırmıştır.
Diğer yandan, Tanzimat ve Islahat Fermanlarının Amerika’ya tanıdığı imtiyazlar sayesinde Protestan misyonerler tarafından çeşitli seviyelerde pek çok okul açılmıştır. 1890’lar itibariyle yaygınlaşan Ermeni olayları genellikle bu tip misyoner okullarında yoğunlaşmış, bu nedenle de gayrimüslim okulların faaliyetleri Osmanlı Devleti tarafından kontrol altına alınmaya çalışılmıştır. Amerika’nın Ermeniler üzerinden yönettiği politikalar, Amerika’ya göçü daha da tetiklemiş ve Osmanlı aleyhinde yapılan propogandaların artmasına neden olmuştur.